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依維莫司(Everolimus)原料及片劑

藥品名稱 依維莫司
原研公司 Novartis Pharma Schweiz AG
注冊分類 化藥3+4類
英文名稱 Everolimus
化學名稱 40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素
結構式  
分子式 C53H83NO14
分子量 958.2
劑型規格 腫瘤:片劑:2.5mg,5mg,10mg(3+4類)(本資料僅關注腫瘤適應癥)
免疫抑制劑:片劑:0.25mg,0.5mg,0.75mg(3+3類)
分散片:2mg,3mg,5mg(3+3類)
適應癥 1.與依西美坦聯合用于治療絕經期婦女的激素受體陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌;
2.治療不可手術切除或已經擴散到身體其他部位的晚期胰腺神經內分泌腫瘤;
3.用于成人的舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎癌;
4.用于結節性硬化癥(TSC)患者體內無須立即手術切除的腎臟非癌性腫瘤(腎血管平滑肌脂肪瘤);
5.用于不宜手術的結節性硬化癥(TSC)患者的腦部良性腫瘤室管膜下巨細胞星形細胞瘤
6.預防成人腎移植和肝移植術后的排斥反應。
用法用量 晚期腎細胞癌(RCC):
(1) 10 mg每天1次有或無食物。
(2) 對有Child-Pugh類別B肝受損患者,減低AFINITOR劑量至5 mg每天1次。(3) 如需要中度CYP3A4抑制劑和/或P-糖蛋白(PgP),減低AFINITOR劑量至2.5 mg每天1次;如耐受,考慮增加至5 mg每天1次。
(3)如需要CYP3A4的強誘導劑,增加AFINITOR劑量以5 mg增量至最大20 mg每天1次。
室管膜下巨細胞性星形細胞瘤(SEGA):
(1) 初始劑量根據體表面積與隨后調整至得到谷濃度5-10 ng/mL。
(2) 如需要中度CYP3A4抑制劑和/或PgP,減低AFINITOR劑量約50%,隨后給藥應根據治療性藥物監測(TDM)。
(3) 如需要CYP3A4的強誘導劑,加倍AFINITOR劑量。隨后給藥應根據TDM。
為處理不良藥物反應可能需要劑量減低和/或中斷治療。
藥理作用 依維莫司是一種mTOR的抑制劑(雷帕霉素哺乳動物靶點),PI3K/AKT通路下游的一種絲氨酸蘇氨酸激酶。在幾種人癌中mTOR失調控。依維莫司結合至細胞內蛋白,FKBP-12,導致一種抑制劑性復合物形成和mTOR激酶活性的抑制。依維莫司減低S6核糖體蛋白激酶(S6K1)的活性和真核生物延伸因子4E-結合蛋白(4E-BP), mTOR的下游效應器,涉及蛋白質合成。此外,依維莫司抑制缺氧-可誘導因子的表達(如,HIF-1)和減低血管內皮生長因子(VEGF)的表達。在體外和/或體內研究中通過依維莫司mTOR的抑制作用曾顯示減低細胞增殖,血管生成和葡萄糖攝取。
國外上市情況
歐盟:片劑5 mg、2.5 mg、10 mg(2009.3.8);Novartis Europharm Limited公司持有;商品名Afinitor
美國:片劑10 mg(2009.3.30,RS, RLD),2.5 mg、5 mg、7.5 mg;NOVARTIS PHARMACEUTICALS CORP 公司持有;商品名AFINITOR
瑞士:片劑5 mg、 2.5 mg、10 mg(2009.11.17);Novartis Pharma Schweiz AG(原研)公司持有;商品名為Afinitor
日本:片劑5 mg(2010.4)、2.5 mg(2012.11);ノバルティスファーマ株式會社(日本諾華)公司持有;商品名アフィニトール錠
中國:片劑5 mg、2.5 mg、10 mg(2015.2.13);Novartis Pharma Schweiz AG公司持有;商品名飛尼妥Afinitor

國內注冊申報情況
國內目前無上市產品;目前國內有八家企業申報獲得臨床批件,目前正大天晴正在進行生物等效性試驗。
專利狀況
化合物專利 WO9409010 (A1),WO9641807,1996年6月5日申請了中國專利ZL96194681.4,2016年6月5日到期。
晶型專利 原研在國內于1999年12月16日申請了晶型專利,專利號ZL99814124.0,2019年12月16日到期。
制劑組合物專利 1996年7月12日申請了制劑專利,專利號ZL96196788.9,2016年7月12日
臨床優勢
依維莫司具有免疫抑制作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、血管保護作用等。目前,臨床上依維莫司主要用來預防有輕中度免疫排斥風險的腎臟移植患者出現的腎臟移植的排異反應,以及用于舒尼替尼或索拉非尼治療無效的晚期腎癌患者。此外,依維莫司在美國也獲批共計6個適應癥。
  依維莫司作用高效,臨床研究顯示,依維莫司比常規的酪氨酸激酶抑制劑具有更加高效的抗腫瘤作用,可用于治療舒尼替尼或索拉非尼無效的晚期腎癌患者。而且依維莫司的毒副作用較輕,與酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼或索拉非尼用于抗腫瘤治療相比,依維莫司具有更加輕微的毒副作用。另外依維莫司具有優越的藥物動力學性質,與雷帕霉素相比,其具有更加優越的藥物動力學性質。
依維莫司是首個也是唯一可增強內分泌治療效果的治療藥物,顯著延長了晚期乳腺癌婦女的無進展生存時間。臨床研究表明,依維莫司對于非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的ER+,HER2-的晚期乳腺癌患者,依維莫司聯合依西美坦可有效逆轉內分泌耐藥。依西美坦組骨吸收和骨形成標記物均升高,聯合組則均降低。此外,分析也顯示,依維莫司在絕經后女性(包括老年人)的耐受性較好。
依維莫司有望改變晚期乳腺癌患者的治療模式。2014年,依維莫司將被申請作為HER2+乳腺癌患者一線用藥。依維莫司已批準用于晚期乳腺癌、內分泌腫瘤、腎細胞癌、腎血管肌脂肪瘤和結節性硬化癥等。后續還在繼續開發其他適應癥,應用前景非常廣泛。
市場前景
諾華的飛尼妥(依維莫司片)全球銷量高速增長,2013年全球銷售11.5億美元,2015年全球銷售額19.42億美元。一些分析師預測這款藥物用于多種癌癥適應癥的銷售峰值可以達到35億美元。
國內數據(應該是醫藥經濟報的數據)顯示:2015年我國22城市樣本醫院銷售1260.7萬元,同比增長87.05%。IMS數據(中國)顯示:2015年全國醫院銷售額387.9萬美元,約2500萬人民幣。(全國僅有28家醫院有銷,其銷售額幾乎來源于5mg規格)。
研發進展
原料:工藝成熟,已至中試規模。
制劑:工藝成熟,已至中試規模。自制品多條溶出曲線與原研一致。
合作模式
接受企業委托開發,可選擇藥學+BE大包。項目標的為企業獲得生產批件。
聯系方式
曹   鵬(項目經理)
手    機:15628799851(微信317166862)
郵    箱:[email protected]
郜玉霞(項目經理)
手    機:18866857781(微信同號)
網    址:http://www.cdicuvop.icu/

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