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非布司他(Febuxostat) 原料及膠囊劑

【藥品名稱】非布司他(Febuxostat)

【化學名】(±)- N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺
【分子式】

 

【注冊分類】化藥3+3

【藥品說明】

劑型及規格:膠囊劑,80mg、120mg

適應癥:治療尿酸過高癥(痛風)。

用法用量:1日1次,一次80mg,與食物同時服用。用藥2~4周后,若血清尿酸值高于6mg/dL (357μmol/L),可增加劑量至120mg/天。

【項目介紹】

      非布司他首先由日本帝人公司于04年年初在日本申請上市,其年底在美國申請上市,IPSEN公司在歐州申請上市;非布司他為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑,臨床上用于治療尿酸過高癥(痛風)。

痛風是由于晶體尿酸在關節沉積并引起炎癥反應所致。治療的目標是將血清尿酸水平降低到6mg/dL以下,目前的標準治療藥物是別嘌呤醇(allopurinol),屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑。

    痛風的發生是由于體內產生尿酸過多及腎臟清除能力下降,尿酸體內蓄積,導致尿酸鹽結晶在關節及各臟器沉積。因此,痛風的治療通常采取的手段是:促進尿酸排泄和抑制尿酸生成,并采用適當措施改善相關癥狀。體內尿酸的生成與嘌呤代謝有關,在嘌呤代謝的最后步驟中,次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶(XOR)的作用下生成黃嘌呤,再進一步生成尿酸,抑制XOR的活性可以有效的減少尿酸的生成。

    40年來,別嘌呤醇是臨床上唯一一個用于抑制尿酸生成的藥物,并作為痛風的黃金治療藥物廣泛用于臨床,在抗痛風的治療中取得了不俗的成績。但由于別嘌呤醇只對還原型的XOR有抑制作用,在別嘌呤醇(及活性代謝產物oxypurinol)與XOR的相互作用中,XOR可由于酶中的鉬活性中心自發性還原而恢復活性;另外由于別嘌呤醇為嘌呤類似物,不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代謝其他酶活性的影響。因此別嘌呤醇治療中,需要重復大劑量給藥來維持較高的藥物水平。由此也帶來由于藥物蓄積所致的嚴重甚至致命的不良反應。非布司他為新型的非嘌呤類XOR酶抑制劑,其對XOR具有高度的選擇性,并對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用,其抑制XOR的Ki和Ki’值分別為0.6和3.1nM。而非布司他在高達100μM的濃度下,對涉及體內嘌呤和吡啶代謝的以下酶活性沒有影響:鳥嘌呤脫氨基酶、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖轉移酶以及乳清酸核苷酸脫羧酶等。并且非布司他對XOR的抑制作用不受酶的氧化還原狀態影響。體外研究顯示:非布司他與別嘌呤醇相比,不僅具有很高的選擇性而且具有更強的活性。非布司他抑制牛乳中黃嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝臟中XOR的IC50分別為114、118和210nmol/L,而別嘌醇的相應IC50分別為1700、380 和1100nmol/L。動物研究顯示,非布司他能顯著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平,其作用明顯強于別嘌呤醇。小鼠口服非布司他和嘌呤醇減少血漿尿酸水平的ED50值分別為0.7和2.7mg/kg;非布司他以劑量依賴方式降低大鼠血漿尿酸水平,其作用較別嘌呤醇強10倍;對于黑猩猩,非布司他和別嘌呤醇使尿酸降低50%的劑量分別為2mg/kg和5mg/kg。

    非布司他口服吸收完全,給藥后0.7~1.3小時,血藥濃度達到峰值,半衰期2~8小時,大部分藥物以游離態存在于體內,給藥劑量的30%以原藥形式經腎臟排除。藥物主要經肝臟代謝,不同程度的腎功能狀況對藥物代謝動力學參數沒有影響。
【進度】已獲批件

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